신생아 당뇨병(NDM)
신생아 당뇨병은 영아와 그 몸이 인슐린을 생산하거나 사용하는 능력에 영향을 미치는 질환입니다. 단일 유전자에 의해 조절되는 희귀한 단일 유전자 당뇨병의 일종으로 생후 첫 6개월 이내에 발생합니다. 영아가 충분한 인슐린을 생산하지 못해 혈당이 상승하는 것이 특징입니다. 출생아 10만 명에서 50만 명 당 한 명꼴로 발생하는 희귀 질환입니다.
특징
신생아 당뇨병은 크게 두 가지로 나뉩니다.
1) 영구성 신생아 당뇨병 (Permeant Neonatal Diabetes Mellitus, PNDM) : 평생 지속되는 만성 형태
2) 일과성 신생아 당뇨병 (Transient Neonatal Diabetes Mellitus, TNDM) : 영아기에 일시적으로 나타나지만 나중에 재발 할 가능성이 있는 형태
유전적 원인
NDM을 유발하는 특정 유전자들이 밝혀졌으며 이 질환의 발병은 췌장 발달 이상, 베타 세포 기능 부전, 특히 베타 세포 기능 저하 가속화에 기인합니다. NDM은 젊은 성인 발병 당요와 함께 단일 유전자 당뇨병 그룹에 속하며 부모로부터 자녀에게 유전될 수 있습니다. 각각의 관련 유전자는 다양한 유전 양식을 보입니다.
징후 및 증상
신생아 당뇨병의 첫 번째 징후는 태아 발육 지연과 이로 인한 낮은 출생 체중입니다.
생후 6개월 이내에 신생아 당뇨병 환자들은 제1형 당뇨병에서 흔히 나타나는 증상들인 갈증, 잦은 소변, 탈수 증상을 경험하는 경향이 있습니다. 증상 발현 시기는 신생아 당뇨병의 종류에 따라 다릅니다.
- 일과성 신생아 당뇨병의 경우 생후 며칠에서 몇 주 사이에 증상이 나오고, 체중 감소와 탈수 증상, 혈액 및 소변 내 고혈당을 주로 보입니다. 일부 아이들은 혈액과 소변에 케톤 수치가 높거나 대사성 산중 증후를 보이기도 합니다.
- 영구성 신생아 당뇨병은 조금 늦게, 보통 생후 6주 정도부터 시작합니다.
- 조산아는 대체로 증상이 더 일찍 나타나는데 생후 1주 정도에 증상이 시작되는 경우가 많습니다.
신생아 당뇨병은 크게 세 가지 하위 유형으로 나뉩니다. 영구성, 일과성, 증후군성으로 각각 유전적 원인과 증상이 다릅니다. 특히 증후군성 신생아 당뇨병은 IPEX 증후군, Wolcott-Rallison 증후군, Wolfram 증후군 같이 복잡적인 증후군의 한 부분입니다. 증후군에 따라 증상이 다양하게 나타날 수 있습니다.
합병증
KATP 채널 변이가 있는 사람들은 뇌 내 KATP 채널의 영향으로 주의력 결핍 과다행동장애(ADHD), 수면 장애, 발작, 발달 지연 위험이 증가합니다. 이 증상들은 아주 경미할 수도 있고 심각할 수도 있으며 때때로 술포닐우레아 치료로 호전될 수 있습니다.
6q24 과발현의 경우 일과성 당뇨병이 주로 나타나며 고혈당이 생후 1년 이내에 사라지는 특징이 있습니다. 하지만 혈당 정상화가 되어도 6q24 과발현 환자는 청소년기 또는 성인이 되어 당뇨가 재발할 위험이 높습니다. 많은 신생아 당뇨병 관련 유전적 변이는 상염색체 우성 유전 양상을 보입니다. 예를 들어 KATP 유전자(KCNJ11, ABCC8) 및 부모로부터 유전되는 6q24 증폭은 각 아이에게 50%의 유전 확률을 가집니다.
원인
신생아 당뇨병은 유전 질환으로 유전적 변이로 인해 생기는데, 스스로 새롭게 생기거나 부모로부터 유전될 수 있습니다. 최소 30가지 이상의 서로 다른 유전자 변이가 신생아 당뇨병을 일으킬 수 있다고 알려져 있습니다.
신생아 당뇨병이 발생하는 주요 메커니즘은 다음과 같습니다.
- 췌장이나 베타 세포의 발달을 방해하는 경우
- 자가면역이나 소포체 스트레스로 베타 세포가 죽도록 하는 경우
- 베타 세포가 포도당을 인식하거나 인슐린을 분비하는 기능을 방해하는 경우
- 6번 염색체의 6q24 영역에서 비정상적인 유전자 발현이 있는 경우
이 각각의 원인에 따라 신생아 당뇨병의 발병 양상과 치료법도 달라집니다.
구조
대부분의 영구성 신생아 당뇨병 사례는 ATP-민감성 칼륨 채널(KATP)의 변이에 의해 발생합니다. 이 채널의 하위 단위인 KCNJ11과 ABCC8 유전자 영역의 이례적인 후생유전학적 조절 때문인데 보통 아버지에게서 물려받은 6q24 복사본이 어머니 것보다 유전자 발현이 훨씬 높습니다. 따라서 아버지에게서 이 영역을 두 개 받거나 어머니에게서 받은 6q24 복사본에 DNA 메틸화 결함이 있을 경우 이 부위가 과발현 되어 일과성 신생아 당뇨병의 원인이 됩니다.
이 외에도 드물게 췌장 발달에 관여하는 전사인자들 (CNOT1, GATA4, GATA6, PDX1, PTF1A, RFX6)의 유전자 변이는 췌장이 작거나 아예 없게 만듭니다. 비슷하게 전사인자 GLIS3, NEUROD1, NEUROG3, NKX2-2, MNX1 변이는 베타 세포를 제대로 형성하지 못해 인슐린 분비가 이루어지지 않습니다. EIF2AK3 변이는 ER 스트레스를 악화시켜 베타 세포 사멸과 뼈 문제, 간 기능 장애를 유발할 수 있습니다. FOXP3 유전자 변이는 IPEX 증후군을 일으켜 신생아 당뇨병을 포함한 복합적인 증상을 낳기도 합니다.